REKAYASA GENETIK
DARI T-CELL UNTUK IMMUNOTERAPI MALIGNA HAEMATOLOGIKAL
Posted on Desember 2012, Journal by M. Casucci
Penelitian
diterjemahkan oleh Kelompok 1
Jaringan lunak tumor maligna sub
inguinal adalah pertumbuhan sel-sel yang baru (neoplasma) dalam jaringan lunak
dimana perubahan sel (mitosis) tidak terkendali oleh tubuh dan berkembang
biaknya sel jaringan di sekitarnya sambil merusak (destruktif) dapat menyebar
ke bagian tubuh yang lain. Faktor penyebab tumor maligna jaringan lunak :
1. Faktor genetik atau keturunan dimana bisa diturunkan dari
embrionik mesoderm.
2. Virus
Virus dapat dianggap bisa menyatukan diri dalam sel sehingga
mengganggu generasi mendatang
dari populasi sel.
3. Agens fisik
Pemajanan terhadap
radiasi pengionisasi dapat terjadi saat prosedur radiografi berulang atau
ketiak terapi radiasi digunakan untuk mengobati penyakit.
4. Agens hormonal
Pertumbuhan tumor mungkin dipercepat dengan adanya gangguan
dalam keseimbangan hormon baik dalam pembentukan hormon tubuh sendiri (endogenus)
atau pemberian hormon eksogenus.
5. Kegagalan sistem immune
Kegagalan sistem immun untuk berespon dengan tepat terhadap
sel-sel maligna memungkinkan tumor tumbuh sampai pada ukuran yang terlalu besar
untuk diatasi oleh mekanisme immun normal.
6. Agens kimia
Kebanyakan zat kimia yang berbahaya menghasilkan efek-efek
toksik dengan menggunakan struktur DNA pada bagian-bagian tubuh (zat warna
amino aromatik, anilin, nikel, seng, polifinil chlorida)
Fisiologi
Tumor (pertumbuhan alami) pada
umumnya tumor mulai tmbuh dari satu sel di suatu tempat (unisentrik) tetapi
kadang tumor berasal dari beberapa sel dalam satu organ (multiokuler). Pada
waktu bersamaan (sinkron) atau berbeda (metakron). Selama pertumbuhan tumor
masih berbatas pada organ tempat asalnya maka tumor disebut dalam fase lokal.
Tetapi kalau telah terjadi infiltrasi ke organ sekitarnya maka tumor telah
mencapai fase lokal invasif atau infiltratif. Penyebaran lokal ini disebut
penyebaran berkontinuitatum karena masih berhubungan langsung dengan tumor
induknya.
Untuk mengukur kecepatan pertumbuhan
tumor di pakai para meter “waktu ganda” yaitu waktu yang diperlakukan oleh
tumor untuk mencapai volume menjadi dua kali semula. Makin pendek waktu ganda
berarti makin cepat pertumbuhannya dan pada umumnya tumor tersebut makin ganas.
Patofisiologi
Tumor ganas merupakan proses yang
biasanya makan waktu lama sekali, bermula ketika sel abnormal diubah oleh mutasi
genetik dari DNA seluler. Sel abnormal ini membentuk klon dan mulai
berfoliferasi secara abnormal, mengabaikan sinyal mengatur pertumbuhan dalam
lingkungan sekitar sel tersebut kemudian dicapai suatu tahap dimana sel
mendapatkan ciri-ciri invasif. Dan terjadi perubahan pada jaringan sekitarnya
sel-sel tersebut menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan memperoleh akses ke
limfe dan pembuluh-pembuluh darah, melalui pembuluih darah tersebut sel-sel
dapat terbawa ke area lain dalam tubuh untuk membentuk metastase. Penyebaran
limfogen terjadi karena sel kanker menyusup ke saluran limfe kemudian ikut
aliran limfe menyebar dan menimbulkan metastasis di kelenjar limfe regional.
Pada umumnya kanker mula-mula
menyebar dengan cara ini baru kemudian menyebar hematogen, pada permulaan
penyebaran hanya terjadi pada satu kelenjar limfe saja tetapi selanjutnya terjadi
pada kelenjar limfe regional lainnya. Setelah menginfiltrasi kelenjar limfe sel
kanker dapat menembus dinding struktur sekitar menimbulkan perlekatan. Kelenjar
limfe satu dengan yang lain sehingga membentuk paket kelenjar limfe. Penyebaran
hematogen terjadi akibat sel kanker menyusup ke kapiler darah kemudian masuk ke
pembuluh darah dan menyebar mengikuti aliran darah vena sampai organ lain.
Manifestasi klinik
Keluhan biasanya tidak ada, kecuali
bila sudah membesar dan menekan / tarikan saraf atau obat. Benjolan tanpa
nyeri, tanpa radang, kapsul ada, batas jelas. Tumor kecil sukar dibedakan
dengan yang jinak. Tumor besar ; infiltrasi sekitar, hipervaskulerisasi, pada
perabaan hangat, ada metastasis regional / jauh.
Sistem
kekebalan tubuh adalah pertahanan alami dari suatu organisme terhadap pathogen.
Perlindungan yang diberikan oleh kerjasama dari sel-sel sistem imun secara
adaptif yang dapat dengan cepat menghilangkan pathogen dengan spesifitas
tinggi. Penelitian tentang tumor menjadi penanganan yang lebih kompleks. Eksperimen
pada model hewan percobaan memiliki strategi yang berbeda aktif, pengobatan
dengan imunoterapi T-sel telah menghasilkan hasil yang paling menjanjikan.
Bukti yang paling meyakinkan kemanjuran T-limfosit melawan kanker adalah graft-versus leukemia
(GvL) efek yang diamati dalam konteks tranplantasi sel haematopoietic alogenik
(allo-HCT). Pengaturan autologous,
pengembangan secara ex vivo isolasi
tumor dengan reaktif T-cell dari pasien melanoma menghasilkan keberhasilan dari
terapi T-cell. Meskipun hasil ini mengalami eksploitasi alami yang timbul dari
peningkatan tumor T-cell untuk mengobati kanker adalah terbatas oleh beberapa
factor intrinsic. Pengaturan allogeneic, efek GvL sering terjadi dari (GvHD),
karena berhubungan dengan jaringan host sehat dari alloreactive T-cell. Sebaliknya dalam pengaturan autologous,
keberhasilan adopsi T-cell melanoma belum pernah diterjemahkan ke jenis kanker yang lain, mungkin karena kesulitan
dalam mengisolasi dan memperluas tumor-reaktif sel-T dari tumor imunogenik.
Kemajuan
yang signifikan pada teknologi transfer-gene yang telah dikembangkan dalam dekade
terakhir menawarkan alat-alat baru untuk
menjalankan sel-T alami. Limfosit dapat dimodifikasi secara genetik untuk
menghasilkan ‘supranatutal’ tumor-reaktif sel-T dalam jumlah besar dari hampir
semua pasien kanker. Kemampuan ‘supranatural’ T-cell mungkin mengekspresikan
reseptor klonal yang menyedikakan spesifikasi yang baru, faktor –factor
pelaksanaan T-cell yang terus meningkat atau faktor - faktor keamanan
memungkinkan pembersihan mereka pada kasus toksisitas. Masing - masing aplikasi
tersebut akan didiskusikan pada sesi berikutnya, dengan khusus fokus pada
pengobatan haematological malignancies.
Modifikasi genetic untuk menentukan spesifikasi tumor
Antigen
kanker seringkali bersifat self-antigen dan kanker T-cell tertentu, dengan
demikian subjek toleran terhadap mekanisme selektif puat dan peripheral, mampu
untuk menjinakkan frekuansi dan rektifitas tumor dalam menghindari autoimunitas
yang mengganggu. Oleh karena itu, adopsi imunoterapi dengan autologous tumor
limfosit tertentu dibatasi oleh kesulitan dalam mengisolasi dan mengembangan
tumor spesifik sel-T dengan pencapaian yang tinggi dari pasien kanker. Untuk mengatasi keterbatasan ini, Limfosit T
dapat diarahkan terhadap tumor melalui genetic
transfer of high-avidity clonal T-cell receptors (TCRs) atau chimeric antigen receptors (CARs) khusus
untuk tumor yang berasosiasi dengan
antigen (TAAs).
Reseptor
T-cell (TCRs) dan chrimeric reseptor antigen. (A) TCR adalah sebuah molekul heterodimer yang terdiri dari
dua rantai polipeptida ( α dan β) transmembran, bersifat kovalen disulfide yang
dihubungkan oleh obligasi. Domain yang variable menyediakan kekhususan rantai α
dan β, sementara asosiasi dengan rantai CD3 ζ, δ, ϵ, memiliki fungsi untuk
aktivasi efektor dan menghasilkan TCR kompleks. Beberapa strategi seperti,
pemurnian TCR, optimasi kodon dan penambahan pasang C untuk meningkatkan
ekspresi dari eksogen TCR pada permukaan sel sementara menghilangkan kesalahan
pasangan dengan endogen TCR rantai α dan β. (B) CAR dibangun oleh domain
intraseluler kompleks dengan daerah variable rantai berat dan ringan
(masing-masing VH dan VL) yang merupakan sebuah antibody monoclonal yang
menghasilkan spesifitas antigen. Generasi pertama CARs hanya terdapat signal
T-cell domain di mana transmit untuk aktivasi signal, rantai CD3 ζ (kiri). Generasi kedua CARs memasukkan juga
satu costimulatory domain, seperti CD28 atau 41BB, yang meningkatkan T-cell ekspansi
dan pelepasan sitokin. Generasi ketiga, menggabungkan dua domain costimulatory,
seperti CD28 dan 41BB yang lebih meningkatkan kelangsungan hidup T-cell secara in vivo.
Perbandingan transfer gen melalui pendekatan TCR dan CAR
Limfosit T sebagai
Efektor Anti Tumor
Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T-sitotoksik
sama-sama berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang mengandung
antigen tumor akan mengekspresikan antigennya bersama molekul MHC kelas I yang
kemudian membentuk komplek melalui TCR (T-cell Receptor) dari sel T CD8+,
selanjutnya mengaktivasi sel T-sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor
tersebut. Sebagian kecil dari sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor
bersama molekul MHC kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek
dengan sel T CD4+ dan mengaktivasi sel T-helper terutama ThI untuk
mensekresi 1FNƴ dan TNFα dimana keduanya akan merangsang sel tumor
untuk lebih banyak lagi sitoksisitas dari sel TCD+5,28.
Sumber:
Brunner
and Suddarth. 2002. Keperawatan Medikal
Bedah, edisi 8. EGC : Jakarta.
C.J.H
Van de Velde, dkk. 1999. Onkologi, edisi
kelima direvisi. Yogyakarta.
Genetic
engineering of T cells for the immunotherapy of haematological malignancies. M. Casucci, A. Bondanza, L.
Falcone, E. Provasi, Z. Magnani & C. Bonini Experimental Haematology
Laboratory, PIBIC, Division of Regenerative Medicine, Stem Cell and Gene Therapy,
S. Raffaele Scientific Institute, Milano, Italy
R. Sjamsuhidajat, dkk. 1998. Buku Ajar Ilmu Bedah, edisi revisi. EGC. Jakarta.
http://eprints.undip.ac.id/29134/3/Bab_2.pdf
