REKAYASA GENETIK DARI T-CELL UNTUK IMMUNOTERAPI MALIGNA HAEMATOLOGIKAL

REKAYASA GENETIK DARI T-CELL UNTUK IMMUNOTERAPI MALIGNA HAEMATOLOGIKAL

 Posted on Desember 2012, Journal by M. Casucci

Penelitian diterjemahkan oleh Kelompok 1

Jaringan lunak tumor maligna sub inguinal adalah pertumbuhan sel-sel yang baru (neoplasma) dalam jaringan lunak dimana perubahan sel (mitosis) tidak terkendali oleh tubuh dan berkembang biaknya sel jaringan di sekitarnya sambil merusak (destruktif) dapat menyebar ke bagian tubuh yang lain. Faktor penyebab tumor maligna jaringan lunak :

1. Faktor genetik atau keturunan dimana bisa diturunkan dari embrionik mesoderm.

2. Virus

Virus dapat dianggap bisa menyatukan diri dalam sel sehingga mengganggu generasi mendatang

dari populasi sel.

3. Agens fisik

 Pemajanan terhadap radiasi pengionisasi dapat terjadi saat prosedur radiografi berulang atau

ketiak terapi radiasi digunakan untuk mengobati penyakit.

4. Agens hormonal

Pertumbuhan tumor mungkin dipercepat dengan adanya gangguan dalam keseimbangan hormon baik dalam pembentukan hormon tubuh sendiri (endogenus) atau pemberian hormon eksogenus.

5. Kegagalan sistem immune

Kegagalan sistem immun untuk berespon dengan tepat terhadap sel-sel maligna memungkinkan tumor tumbuh sampai pada ukuran yang terlalu besar untuk diatasi oleh mekanisme immun normal.

6. Agens kimia

Kebanyakan zat kimia yang berbahaya menghasilkan efek-efek toksik dengan menggunakan struktur DNA pada bagian-bagian tubuh (zat warna amino aromatik, anilin, nikel, seng, polifinil chlorida)

Fisiologi

Tumor (pertumbuhan alami) pada umumnya tumor mulai tmbuh dari satu sel di suatu tempat (unisentrik) tetapi kadang tumor berasal dari beberapa sel dalam satu organ (multiokuler). Pada waktu bersamaan (sinkron) atau berbeda (metakron). Selama pertumbuhan tumor masih berbatas pada organ tempat asalnya maka tumor disebut dalam fase lokal. Tetapi kalau telah terjadi infiltrasi ke organ sekitarnya maka tumor telah mencapai fase lokal invasif atau infiltratif. Penyebaran lokal ini disebut penyebaran berkontinuitatum karena masih berhubungan langsung dengan tumor induknya.

Untuk mengukur kecepatan pertumbuhan tumor di pakai para meter “waktu ganda” yaitu waktu yang diperlakukan oleh tumor untuk mencapai volume menjadi dua kali semula. Makin pendek waktu ganda berarti makin cepat pertumbuhannya dan pada umumnya tumor tersebut makin ganas.

Patofisiologi

Tumor ganas merupakan proses yang biasanya makan waktu lama sekali, bermula ketika sel abnormal diubah oleh mutasi genetik dari DNA seluler. Sel abnormal ini membentuk klon dan mulai berfoliferasi secara abnormal, mengabaikan sinyal mengatur pertumbuhan dalam lingkungan sekitar sel tersebut kemudian dicapai suatu tahap dimana sel mendapatkan ciri-ciri invasif. Dan terjadi perubahan pada jaringan sekitarnya sel-sel tersebut menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan memperoleh akses ke limfe dan pembuluh-pembuluh darah, melalui pembuluih darah tersebut sel-sel dapat terbawa ke area lain dalam tubuh untuk membentuk metastase. Penyebaran limfogen terjadi karena sel kanker menyusup ke saluran limfe kemudian ikut aliran limfe menyebar dan menimbulkan metastasis di kelenjar limfe regional.

Pada umumnya kanker mula-mula menyebar dengan cara ini baru kemudian menyebar hematogen, pada permulaan penyebaran hanya terjadi pada satu kelenjar limfe saja tetapi selanjutnya terjadi pada kelenjar limfe regional lainnya. Setelah menginfiltrasi kelenjar limfe sel kanker dapat menembus dinding struktur sekitar menimbulkan perlekatan. Kelenjar limfe satu dengan yang lain sehingga membentuk paket kelenjar limfe. Penyebaran hematogen terjadi akibat sel kanker menyusup ke kapiler darah kemudian masuk ke pembuluh darah dan menyebar mengikuti aliran darah vena sampai organ lain.

Manifestasi klinik

Keluhan biasanya tidak ada, kecuali bila sudah membesar dan menekan / tarikan saraf atau obat. Benjolan tanpa nyeri, tanpa radang, kapsul ada, batas jelas. Tumor kecil sukar dibedakan dengan yang jinak. Tumor besar ; infiltrasi sekitar, hipervaskulerisasi, pada perabaan hangat, ada metastasis regional / jauh.

Sistem kekebalan tubuh adalah pertahanan alami dari suatu organisme terhadap pathogen. Perlindungan yang diberikan oleh kerjasama dari sel-sel sistem imun secara adaptif yang dapat dengan cepat menghilangkan pathogen dengan spesifitas tinggi. Penelitian tentang tumor menjadi penanganan yang lebih kompleks. Eksperimen pada model hewan percobaan memiliki strategi yang berbeda aktif, pengobatan dengan imunoterapi T-sel telah menghasilkan hasil yang paling menjanjikan. Bukti yang paling meyakinkan kemanjuran T-limfosit  melawan kanker adalah graft-versus leukemia (GvL) efek yang diamati dalam konteks tranplantasi sel haematopoietic alogenik (allo-HCT).  Pengaturan autologous, pengembangan secara ex vivo isolasi tumor dengan reaktif T-cell dari pasien melanoma menghasilkan keberhasilan dari terapi T-cell. Meskipun hasil ini mengalami eksploitasi alami yang timbul dari peningkatan tumor T-cell untuk mengobati kanker adalah terbatas oleh beberapa factor intrinsic. Pengaturan allogeneic, efek GvL sering terjadi dari (GvHD), karena berhubungan dengan jaringan host sehat dari alloreactive T-cell.  Sebaliknya dalam pengaturan autologous, keberhasilan adopsi T-cell melanoma belum pernah diterjemahkan ke jenis kanker yang lain, mungkin karena kesulitan dalam mengisolasi dan memperluas tumor-reaktif sel-T dari tumor imunogenik.

Kemajuan yang signifikan pada teknologi transfer-gene yang telah dikembangkan dalam dekade terakhir  menawarkan alat-alat baru untuk menjalankan sel-T alami. Limfosit dapat dimodifikasi secara genetik untuk menghasilkan ‘supranatutal’ tumor-reaktif sel-T dalam jumlah besar dari hampir semua pasien kanker. Kemampuan ‘supranatural’ T-cell mungkin mengekspresikan reseptor klonal yang menyedikakan spesifikasi yang baru, faktor –factor pelaksanaan T-cell yang terus meningkat atau faktor - faktor keamanan memungkinkan pembersihan mereka pada kasus toksisitas. Masing - masing aplikasi tersebut akan didiskusikan pada sesi berikutnya, dengan khusus fokus pada pengobatan  haematological malignancies.

Modifikasi genetic untuk menentukan spesifikasi tumor

Antigen kanker seringkali bersifat self-antigen dan kanker T-cell tertentu, dengan demikian subjek toleran terhadap mekanisme selektif puat dan peripheral, mampu untuk menjinakkan frekuansi dan rektifitas tumor dalam menghindari autoimunitas yang mengganggu. Oleh karena itu, adopsi imunoterapi dengan autologous tumor limfosit tertentu dibatasi oleh kesulitan dalam mengisolasi dan mengembangan tumor spesifik sel-T dengan pencapaian yang tinggi dari pasien kanker.  Untuk mengatasi keterbatasan ini, Limfosit T dapat diarahkan terhadap tumor melalui genetic transfer of high-avidity clonal T-cell receptors (TCRs) atau chimeric antigen receptors (CARs) khusus untuk tumor yang  berasosiasi dengan antigen (TAAs).

Reseptor T-cell (TCRs) dan chrimeric reseptor antigen. (A) TCR adalah  sebuah molekul heterodimer yang terdiri dari dua rantai polipeptida ( α dan β) transmembran, bersifat kovalen disulfide yang dihubungkan oleh obligasi. Domain yang variable menyediakan kekhususan rantai α dan β, sementara asosiasi dengan rantai CD3 ζ, δ, ϵ, memiliki fungsi untuk aktivasi efektor dan menghasilkan TCR kompleks. Beberapa strategi seperti, pemurnian TCR, optimasi kodon dan penambahan pasang C untuk meningkatkan ekspresi dari eksogen TCR pada permukaan sel sementara menghilangkan kesalahan pasangan dengan endogen TCR rantai α dan β. (B) CAR dibangun oleh domain intraseluler kompleks dengan daerah variable rantai berat dan ringan (masing-masing VH dan VL) yang merupakan sebuah antibody monoclonal yang menghasilkan spesifitas antigen. Generasi pertama CARs hanya terdapat signal T-cell domain di mana transmit untuk aktivasi signal, rantai CD3  ζ (kiri). Generasi kedua CARs memasukkan juga satu costimulatory domain, seperti CD28 atau 41BB, yang meningkatkan T-cell ekspansi dan pelepasan sitokin. Generasi ketiga, menggabungkan dua domain costimulatory, seperti CD28 dan 41BB yang lebih meningkatkan kelangsungan hidup T-cell secara in vivo.

Perbandingan transfer gen melalui pendekatan TCR dan CAR

Limfosit T sebagai Efektor Anti Tumor

Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T-sitotoksik sama-sama berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang mengandung antigen tumor akan mengekspresikan antigennya bersama molekul MHC kelas I yang kemudian membentuk komplek melalui TCR (T-cell Receptor) dari sel T CD8⁺, selanjutnya mengaktivasi sel T-sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor tersebut. Sebagian kecil dari sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor bersama molekul MHC kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek dengan sel T CD4⁺ dan mengaktivasi sel T-helper terutama ThI untuk mensekresi 1FN_ƴ dan TNFα dimana keduanya akan merangsang sel tumor untuk lebih banyak lagi sitoksisitas dari sel TCD^+5,28.

Sumber:

Brunner and Suddarth. 2002. Keperawatan Medikal Bedah, edisi 8. EGC : Jakarta.

C.J.H Van de Velde, dkk. 1999. Onkologi, edisi kelima direvisi. Yogyakarta.

Genetic engineering of T cells for the immunotherapy of haematological malignancies. M. Casucci, A. Bondanza, L. Falcone, E. Provasi, Z. Magnani & C. Bonini Experimental Haematology Laboratory, PIBIC, Division of Regenerative Medicine, Stem Cell and Gene Therapy, S. Raffaele Scientific Institute, Milano, Italy

R. Sjamsuhidajat, dkk. 1998. Buku Ajar Ilmu Bedah, edisi revisi. EGC. Jakarta.

http://eprints.undip.ac.id/29134/3/Bab_2.pdf